Энкефалинергическая система является важнейшей тормозящей системой в мозге. Острое и хроническое воздействие этанола существенно изменяет количество, высвобождение и метаболизм лей- и мет-энкефалинов. Хроническое введение этанола значительно снижает уровень энкефалинов в базальных ганглиях, гипоталамусе, полосатом теле и гипофизе. Стресс потенцирует доействие этанола на содержание энкефалинов в мозге. У генетически ПЭ мышей базальный уровень энкефалинов ниже, чем у ПВ мышей, причем он коррелирует с потреблением этанола. Этанол и/или его метаболиты ТГИХ взаимодействуют с дельта-опиоидными рецепторами. Этанол ускоряет метаболизм энкефалинов в мозге. Ингибиторы карбоксипептидазы А уменьшают насильственное и добровольное потребление этанола. Этанол индуцирует активность карбоксипептидазы А. Хроническое потребление этанола приводит к выраженному дефициту бета-эндорфина в мозге человека. Этанол через ацетальдегид взаимодействует с энкефалинами с образованием конденсатов, лишенных опиоидной активности, гамма-эндорфин тормозит активность дофяминергической системы и тормозит механизмы награды. При снижении активности дофаминергической системы уровень энкефалинов в гипоталамусе повышается, а серотонинергической — понижается. У запойных алкоголиков высвобождение периферического бета-эндорфина ниже, чем у бытовых пьяниц.
